Raziskovalci najdejo novo kombinacijo zdravil za boj proti raku
Raziskovalci so odkrili, da ima lahko določena kombinacija zdravil pomembnejši učinek na melanom, vrsto raka, ki se običajno pojavi v koži, kot druga zdravila.
Po nedavnih študijah je eden najboljših načinov blokiranja melanoma z dajanjem zaviralcev protein-kinaze, ki preprečujejo delovanje nekaterih specializiranih encimov.
Glavna slabost zdravljenja ljudi s to vrsto raka z zaviralci protein kinaze je, da pogosto dobijo odpornost na zdravila, zaradi česar so neučinkoviti.
Vendar pa raziskovalci z Massachusetts Institute of Technology v Cambridgeu verjamejo, da so morda našli način, kako povečati učinek zaviralcev protein kinaze in preprečiti odpornost nanje.
Strokovnjaki predlagajo, da bi lahko kombiniranje zaviralcev protein-kinaze z zdravili za ribonukleazo izboljšalo zdravljenje melanoma.
Ribonukleaze lahko "razkrijejo" RNA, molekulo, ki pomaga kodirati in dekodirati gene, pa tudi uravnavati izražanje genov. Postavili so tudi "ščit" pred virusno RNA, ki je genetski material nekaterih agresivnih virusov.
"Ugotovili smo, da bi bilo to zdravilo za ribonukleazo ugodno povezano z drugimi kemoterapevtiki za raka, in ne samo to, da je bilo seznanjanje logično smiselno v smislu osnovne biokemije," pojasnjuje prof.
Raziskovalci poročajo o svojih ugotovitvah v aktualni številki časopisa Terapevti molekularnega raka revija.
Priprava novega zdravila
Profesor Raines in raziskovalci, ki delajo v njegovem laboratoriju, preučujejo ribonukleaze približno 20 let z namenom izdelave novega zdravila proti raku.
Hkrati raziskovalna skupina preučuje tudi "zaviralec ribonukleaze", to je beljakovina, ki blokira ribonukleaze. Ti proteini negativno vplivajo na celice, če njihova aktivnost ni omejena.
Zaviralec ribonukleaze, vezan na ribonukleazo, je imel razpolovni čas (merjenje, kako dolgo lahko snov ohranja svojo aktivnost) vsaj 3 mesece, pojasnjuje prof. Raines.
"To pomeni, da če bi ribonukleaza napadla celice, obstaja neverjeten obrambni sistem," dodaja.
Da bi ustvarili zdravilo proti raku za ribonukleazo, ki bi ga lahko preizkusili v preskušanjih, so raziskovalci spremenili ribonukleazo, tako da so se njeni zaviralci manj tesno vezali nanjo, tako da je imel vezani molekuli razpolovni čas le nekaj sekund.
Skupina pojasnjuje, da je v kliničnem preskušanju I. faze zdravilo ribonukleaza uspešno stabiliziralo rak pri približno 20 odstotkih udeležencev.
„Naključno presečišče dveh strategij“
V tej študiji so se raziskovalci odločili, da bodo inhibitor ribonukleaze razvili v človeških celicah in ne v Escherichia coli (E. coli), ki je bil njihov pristop do takrat.
Raziskovalci so ugotovili, da lahko ta različica vzpostavi vezi, ki so 100-krat močnejše od inhibitorjev, proizvedenih v E. coli, čeprav so bili proteini strukturno enaki.
Ko so preučevali, zakaj zaviralci ribonukleaze, ki nastajajo v človeških celicah, vzpostavijo tako tesne vezi, so raziskovalci ugotovili, da imajo dodatne fosfatne skupine, ki se pritrdijo s postopkom, znanim kot "fosforilacija", in ki jim zdi, da jim dajo dodatno moč.
Poleg tega je do fosforilacije prišlo zaradi delovanja protein kinaz, ki tvorijo del signalne poti, imenovane "ERK", ki je v mnogih rakavih celicah prav tako preveč aktivna.
Dva zaviralca protein kinaze, ki se uporabljata pri zdravljenju melanoma - trametinib in dabrafenib - lahko blokira to pot. Ta opazovanja so raziskovalcem omogočila, da najdejo povezavo med ribonukleazami in protein kinazami, kar kaže na novo dvojno linijo napada proti raku.
"To je bilo naključno presečišče dveh različnih strategij, ker smo razmišljali, da če bi lahko uporabili ta zdravila za odvračanje od fosforilacije inhibitorja ribonukleaze, bi lahko ribonukleaze naredili močnejše pri ubijanju rakavih celic."
Prof. Ronald Raines
Obetaven nov pristop
Pri preizkušanju te hipoteze v človeških celicah melanoma so raziskovalci ugotovili, da so na pravi poti. Kombinacija zaviralcev kinaze in ribonukleaze je bila učinkovitejša proti rakavim celicam in raziskovalci so jih dajali v nižjih koncentracijah.
Zaviralec kinaze je ustavil fosforilacijo ribonukleaze, tako da je olajšal njeno delovanje proti RNA in jo naredil manj potencialno škodljivo za zdravje celic.
Sčasoma želijo preiskovalci preizkusiti ta pristop pri ljudeh z rakom, v upanju, da bo nova kombinacija zdravil preprečila, da bi tumorji raka postali odporni na zdravljenje. Prvi korak pa bo preizkus kombinacije v modelu miške.
Skupina je genetsko zasnovala tudi skupino miši, ki ne proizvajajo ribonukleaz. Njihov namen je uporabiti miši, da bi bolje razumeli, kako ribonukleaze naravno delujejo.
"Upamo, da bomo lahko raziskali odnose z nekaterimi številnimi farmacevtskimi podjetji, ki razvijajo zaviralce poti ERK, da se združimo in uporabimo naše ribonukleazno zdravilo v sodelovanju z zaviralci kinaze," pravi prof. Raines.
