EKSPERIMENTALNO ZDRAVILO LAHKO ZDRAVI RAKA, KI SE NE DAJO IZLOČITI - PLJUČNI RAK

Eksperimentalno zdravilo lahko zdravi raka, ki se ga ne da narediti

Številne vrste raka je težko zdraviti, ker imajo napačno celično signalno pot, na katero je zelo težko ciljati. Bi lahko eno novo eksperimentalno zdravilo na robu preizkusov na ljudeh postalo prepotreben preboj?

Novo eksperimentalno zdravilo bi lahko pomenilo pomemben preboj pri zdravljenju raka.

Signalna celična pot se imenuje RAS / MAPK in vpliva na številne celične funkcije, vključno z rastjo, delitvijo in smrtjo. Približno polovica vseh primerov raka - v različnih tkivih - ima na tej poti napake.

Zdaj so raziskovalci na Univerzi v Kaliforniji v San Franciscu (UCSF) in Revolution Medicines v mestu Redwood City v Kaliforniji prepoznali nov pristop za ciljanje na pot RAS / MAPK, ki se imenuje tudi pot MAPK / ERK.

V študijskem članku, ki je zdaj objavljen v reviji Nature Cell Biology, opisujejo, kako je eksperimentalno zdravilo učinkovito "ločilo" pot od rastnih signalov, ki prispejo v celico.

Spojina, ki ji pravijo RMC-4550, znatno upočasni napredovanje raka v laboratorijskih celičnih linijah raka trebušne slinavke, pljuč, kože in debelega črevesa, pa tudi pri človeških pljučnih tumorjih, ki so jih gojili na miših.

»RAS / MAPK,« pravi starejši avtor študije dr. Trever G. Bivona, klinični onkolog z UCSF Health, »je ena najpomembnejših signalnih poti za raka, vendar se je doslej večina poskusov razvoja tarčnih zdravil proti tej poti končala v neuspeh. "

Dejansko se je iskanje zdravil, ki ciljajo na to pot, izkazalo za tako zahtevno, da so ga nekateri znanstveniki primerjali s prizadevanjem za "sveti gral" zdravljenja raka, ugotavlja.

Signalizacija raka in celic

Rak nastane, ko celice rastejo nenormalno in tvorijo maso, znano kot tumor. Tumor lahko ostane tam, kjer se je začel - torej ostane „in situ“ - ali pa postane invaziven in preraste v sosednje organe in tkiva.

Celice se lahko tudi odcepijo od primarnega tumorja, migrirajo skozi krvne in limfne žile ter vzpostavijo sekundarne tumorje v drugih delih telesa. Ta proces se imenuje metastaza. Celice metastatskih tumorjev imajo značilnosti primarnega tumorja.

Ko tumorji rastejo, motijo zdravo tkivo in organe ter sčasoma ogrozijo njihovo sposobnost ohranjanja življenja.

Spremembe genov in dejavniki, ki vplivajo na njihovo vedenje, poganjajo zapleten proces raka. Nekatere spremembe "preslikajo signalne poti", ki vplivajo na rast, delitev, mobilnost in usodo celic.

RAS / MAPK je taka pot in se začne s signalom "navzgor", ki prispe zunaj celice. Ko povezani protein na površinski celici ali receptor zazna signal, sproži notranji celični protein, imenovan RAS.

Nato RAS aktivira vrsto molekularnih reakcij, ki sprožijo druge beljakovine, vključno z RAF, MEK in MAPK.

Pot je kaskada molekularnih dogodkov, ki nadzorujejo več "spodnjih" genetskih procesov, ki spodbujajo rast z vklopom in izklopom genov.

Medtem ko se to dogaja, druga skupina beljakovin, imenovana zaviralci tumorjev, drži pot pod nadzorom, tako da rast ne uide nadzoru. NF1 je taka beljakovina.

Ciljanje na pot RAS / MAPK

Rak, ki vključuje pot RAS / MAPK, se pojavi, ko različice enega ali več vpletenih proteinov destabilizirajo kaskado molekularnih dogodkov in povzročijo, da celice rastejo izpod nadzora.

Te različice ali "onkogene spremembe", ugotavljajo avtorji, "spodbujajo rast širokega spektra raka."

Ni bilo veliko uspeha pri razvoju zdravil, ki so usmerjene bodisi na specifične napake same poti RAS / MAPK bodisi na njene nadaljnje rezultate.

Nekateri razlogi za to vključujejo dejstvo, da je napake težko odpraviti z zdravili in da raki hitro postanejo odporni na zdravila, ki delujejo in kmalu poiščejo drugo pot po tej poti.

Nekaj časa se je mislilo, da okvare RAS / MAPK nagnjene k raku zadevajo enega ali več proteinov, ki spodbujajo preveliko rast.

Vendar dr. Bivona pojasnjuje, da so nedavno raziskovalci odkrili, da je vzrok lahko v tem, da zaradi mutacij, nagnjenih k raku, nekateri proteini v kaskadi postanejo preveč občutljivi na rastne signale. Primerja ga s "povečanjem glasnosti" na celotni poti.

Tako se je s sodelavci spraševal, ali bi bilo blokiranje poti pri njenem izvoru morda boljša strategija za zaustavitev rasti raka. To je v bistvu dokazala njihova študija.

Ciljanje na SHP2 ‘loči’ pot

Skupina UCSF je v sodelovanju z revolucionarnimi zdravili, ki so študijo delno financirali in razvili eksperimentalno zdravilo, pokazala, da lahko zaustavijo rast več vrst raka z usmerjanjem na encim, imenovan SHP2.

SHP2 je "molekula odra", ki igra ključno vlogo na začetku poti RAS / MAK. Omogoča receptorski beljakovini, da sproži RAS.

Blokiranje SHP2 učinkovito loči pot od zunanjih signalov rasti.

Raziskovalci so z različnimi mutiranimi beljakovinami, za katere menijo, da so občutljive na zunanje rastne signale, preizkusili učinek RMC-4550 na ducate rakavih celičnih linij. Sem spadajo mutacije BRAF razreda 3, nekatere mutacije KRAS in mutacije, ki tanjšajo supresor tumorja NF1.

Ugotovili so, da so se na spojino odzvale celice kožnega raka pljuč, debelega črevesa, trebušne slinavke in melanoma, ki nosijo te mutacije. Upočasnil je rast raka v teh celicah in v nekaterih primerih celo ubil celice.

Zdravilo je ustavilo ali skrčilo tumorje pri miših

Na koncu so preizkusili eksperimentalno zdravilo pri človeških tumorjih pljučnega raka, ki so jih gojili na miših. Uporabili so pet različnih mišjih modelov nedrobnoceličnega pljučnega raka.

Vsak od pljučnih rakov je imel eno od mutacij, ki jih je ekipa ugotovila v prejšnjih poskusih na celični liniji.

Rezultati so pokazali, da je spojina bodisi ustavila rast tumorja bodisi povzročila krčenje tumorjev, pri čemer so živali imele "minimalne neželene učinke".

Pozneje v tem letu načrtujejo izvedbo preskusov na ljudeh, da bi preizkusili učinkovitost in varnost zaviralca SHP2, imenovanega RMC-4630.