Alzheimerjeva bolezen: To protitelo lahko ustavi možgansko poškodbo
Protitelesa, ki lahko odstranijo toksične beljakovinske obloge v možganih miši, lahko privedejo do zdravljenja, ki ustavi poškodbe možganov zaradi Alzheimerjeve bolezni.
To je bil zaključek, do katerega so prišli raziskovalci po preiskavi protiteles, ki ciljajo na protein apolipoprotein E (APOE) v mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni.
Eno od protiteles, ki so mu testirali prepolovljeno raven toksičnih oblog v možganih miši.
Raziskovalci tudi predlagajo, da bi protitelesa, ker ciljajo samo na beljakovine APOE v plakih, ne pa tudi na same plakete, verjetno povzročila le majhno imunsko reakcijo.
Velik imunski odziv pa lahko vname možgane.
Raziskovalci poročajo o svojih ugotovitvah v članku, ki bo objavljen v Časopis za klinične preiskave.
Alzheimerjeva bolezen uničuje možganske celice
Alzheimerjeva bolezen ubija nevrone ali možganske celice in postopoma uničuje našo sposobnost, da se spominjamo, razmišljamo, vodimo pogovor, odločamo in skrbimo zase.
Je glavna vrsta demence in šesti vzrok smrti v ZDA, kjer s to boleznijo živi 5,7 milijona ljudi.
S staranjem prebivalstva ZDA naj bi se breme Alzheimerjeve in drugih demenc med letoma 2018 in 2050 povečalo s 277 milijard na 1,1 bilijona dolarjev.
Čeprav je znano, da se spremembe v možganskem tkivu pojavijo, preden se pojavijo vedenjski simptomi Alzheimerjeve bolezni, ni jasno, kaj povzroča bolezen, in trenutno ni zdravila ali zdravljenja, ki bi jo učinkovito upočasnilo.
Ko bolezen napreduje, moti presnovo, popravilo in komunikacijo v možganskih celicah in med njimi, zaradi česar postopoma prenehajo delovati in umirajo.
Strupeni beljakovinski plaki
Iz preučevanja možganskega tkiva ljudi, ki so ob smrti umrli za Alzheimerjevo boleznijo, so raziskovalci izvedeli veliko o molekularnih in bioloških spremembah, ki se pojavijo z napredovanjem bolezni.
Eden od značilnosti Alzheimerjeve bolezni so depoziti ali plaki beljakovin, ki se kopičijo zunaj možganskih celic in motijo njihovo delovanje.
Glavna sestavina plakov so fragmenti naravnega beljakovinskega predhodnika amiloida, za katerega eden - imenovan beta-amiloid 42 - je še posebej strupen za možganske celice.
"Mnogi ljudje," pojasnjuje starejši avtor študije David Holtzman, profesor in predstojnik oddelka za nevrologijo na Medicinski fakulteti Univerze v Washingtonu v zvezni državi MO, "v mnogih letih naredijo amiloid, možgani pa lahko" ne morem se je znebiti. "
Profesor Holtzman in njegova ekipa želijo najti način za čiščenje oblog iz možganov, po možnosti preden bodo imeli priložnost povzročiti škodo, ki moti delovanje možganov.
Ciljanje na beljakovine APOE
Nošenje različice gena APOE je eden najmočnejših dejavnikov tveganja za razvoj Alzheimerjeve bolezni.
Prenašanje različice, ki povečuje tveganje za bolezen, ni isto kot podedovanje bolezni. Nekateri ljudje imajo morda različico gena z večjim tveganjem in nikoli ne razvijejo bolezni.
Gen APOE daje navodilom celicam, kako izdelati protein APOE, ki nato z lipidi tvori lipoproteine, ki pomagajo prenašati holesterol in druge maščobe v krvi. To je pomembno za ohranjanje zdravja krvnih žil in preprečevanje bolezni srca in ožilja.
Prenos različice APOE e4 pa poveča tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni. Čeprav ni jasno, kako je to povezano z vzrokom bolezni, so znanstveniki ugotovili, da je to povezano z več amiloidnimi oblogami v možganih. Amiloidni plaki vsebujejo tudi majhne količine beljakovin APOE.
V prejšnjem delu je prof. Holtzman s sodelavci pokazal, kako je molekula na osnovi DNK, znana kot "antisense oligonukleotid" - ki moti proizvodnjo proteina APOE - prepolovila možgansko škodo v mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni.
Čeprav je zmanjšanje škode, ki jo povzročajo plošče, pomemben dosežek, bi bilo še boljše, če bi se jih popolnoma znebili. Zato se je ekipa lotila nove študije.
Ciljanje na beljakovine APOE s protitelesi
Ko so raziskali, kako lahko protitelesa pomagajo, so raziskovalci odkrili, da obstaja skupina, ki se veže na beljakovino APOE. To je akcija, ki poziva patruljiranje imunskih celic, da odstranijo protitelo in priloženi protein.
Zaradi tega so se spraševali, ali bi lahko priklic imunskih celic, da odnesejo protitelesa, vezana na beljakovino APOE, v plakih odnesel tudi toksični amiloidni protein.
Odločili so se, da to idejo preizkusijo na miših, ki nosijo človeški gen APOE in so bile gensko zasnovane za razvoj strupenih amiloidnih plakov.
Raziskovalci so razvili skupino protiteles, ki lahko prepoznajo in se pritrdijo na človeški protein APOE.
Miške so dajali v različne skupine in jim dajali tedenske injekcije. Vsaka skupina je prejela druga protitelesa, ena skupina pa placebo. To se je nadaljevalo 6 tednov, nato pa so raziskovalci pregledali možgane miši.
Rezultati so pokazali, da se je raven plaka prepolovila pri skupini miši, ki so prejele protitelo, imenovano HAE-4.
Raziskovalci so tudi ugotovili, da protitelo vpliva samo na beljakovine APOE v možganih; ni vplival na raven v krvi. To je bil pomemben - čeprav nekoliko skrivnosten - rezultat glede na pomembno vlogo, ki jo imajo beljakovine APOE pri prenosu maščob in holesterola v krvi.
Potencial za zmanjšanje neželenih učinkov
Ko so nadalje raziskovali, so raziskovalci ugotovili, da se struktura beljakovin APOE v možganskih oblogah razlikuje od strukture beljakovin APOE v krvi.
"Protitelesa HAE-4 so prepoznala samo obliko, ki je pritrjena na plošče v možganih," pojasnjuje prof. Holtzman.
Preizkusi protiteles, ki bi lahko očistila zobne obloge, že potekajo. Raziskovalci pa poudarjajo, da so številna od njih protitelesa, ki se vežejo na večino molekul v strupenih usedlinah. Zato lahko sprožijo precejšnjo imunsko reakcijo, ki vname možgane.
Profesor Holtzman pravi, da upajo, da bi lahko z uporabo protiteles, ki se vežejo samo na beljakovino APOE v možganih, še vedno uspeli odstraniti obloge, vendar zaradi "manj imunske aktivacije [...] morda ne bomo videli neželene strani učinki. "
S sodelavci se zdaj loteva nadaljnjih raziskav, da bi odkril protitelesa, ki imajo enak učinek kot miši in so varna za uporabo pri ljudeh.
"Če bomo začeli dovolj zgodaj, bomo lahko z odstranjevanjem oblog ustavili spremembe v možganih, ki povzročijo pozabljivost, zmedenost in kognitivni upad."
Prof. David Holtzman
Nekateri avtorji so izrazili interes za patent, vložen skupaj z Denali Therapeutics, ki je pomagal razviti protitelesa in delno financiral študijo. Profesor Holtzman se tako kot za več drugih biotehnoloških podjetij posvetuje tudi za podjetje.
