Rak dojke: Debelost lahko ovira nekatera zdravljenja
Debelost je lahko razlog, da nekateri raki postanejo odporni na zdravila, katerih namen je ustaviti tvorbo novih krvnih žil, ki spodbujajo rast tumorjev, v skladu z nedavnimi raziskavami, ki jih je vodila splošna bolnišnica Massachusetts v Bostonu.
V prispevku, ki je zdaj objavljen v reviji Znanost Translacijska medicinaraziskovalci pojasnjujejo, kako lahko debelost in z njo povezani molekularni dejavniki spodbujajo odpornost na antiangiogene zaviralce raka dojke.
Antiangiogena terapija, ki je namenjena preprečevanju rasti krvnih žil, ki hranijo tumorje, kaže mešane rezultate pri ljudeh z rakom dojk in drugimi vrstami raka.
Dobro je znano tudi, da debelost povečuje tveganje za številne vrste raka, vključno z rakom dojke.
Nova študija je prva, ki kaže povezavo med tema dvema "opažanjema". Ponuja tudi nekaj molekularnih tarč, ki bi lahko izboljšale odziv na zdravljenje z anti-angiogenimi zaviralci.
»Skupaj,« pojasnjuje vodja študije dr. Joao Incio z oddelka za radiološko onkologijo v splošni bolnišnici Massachusetts, »naši klinični in predklinični rezultati kažejo, da debelost spodbuja odpornost na zdravljenje proti žilnim endotelijskim rastnim faktorjem pri raku dojke s proizvodnjo več vnetni in proangiogeni dejavniki, odvisno od podtipa raka. "
"Ciljanje na te odporne dejavnike," nadaljuje, "lahko pomladi uporabo antiangiogene terapije pri zdravljenju raka dojke."
Angiogeneza in njeno zaviranje
Angiogeneza je naravni proces v telesu, ki obnavlja in goji krvne žile. Nekateri kemični signali spodbujajo postopek, nekateri pa ga zavirajo. Te ravni se običajno vzdržujejo v ravnovesju, tako da krvne žile nastajajo le, kadar in kjer je to potrebno.
Ti procesi igrajo ključno vlogo tudi pri raku. Brez namenske oskrbe s krvjo tumorji ne morejo rasti in se širiti. Vendar to počnejo, ker ustvarjajo tudi kemične signale, ki sprožijo angiogenezo, kar povzroči rast krvnih žil, ki jih hranijo s kisikom in hranili.
Zaviralci angiogeneze so zdravila, ki so zasnovana tako, da vplivajo na kemijske signale, vključene v angiogenezo. Eno od teh zdravil blokira vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF), signalno molekulo, ki sproži rast novih krvnih žil, ko se veže na beljakovine na celičnih površinah.
Vendar so dr. Incio in njegovi kolegi ugotovili, da debelost "spodbuja odpornost na terapijo z zaviralci VEGF" s spreminjanjem kemijskih signalov v tumorjih. Ugotavljajo, da povečuje "interlevkin-6 [IL-6] in morda tudi rastni faktor 2 fibroblastov [FGF-2] v tumorskem mikrookolju."
Skupina je prav tako odkrila - s pomočjo "mišjih modelov raka z debelostjo in brez nje" -, da je odpornost na zaviralce VEGF mogoče premagati z uporabo "ustrezne kombinirane terapije".
Debelost, terapija proti VEGF pri raku dojke
Raziskovalci so svojo preiskavo začeli z analizo rezultatov kliničnega preskušanja, ki je testiralo zdravilo proti VEGF bevacizumab z in brez kemoterapije pri 99 ljudeh z rakom dojke.
Obetavni rezultati zgodnjih kliničnih preskušanj so privedli do hitrejše odobritve zdravila za zdravljenje metastatskega raka dojke v ZDA. Toda odobritev je bila nato preklicana, potem ko nadaljnje študije niso odkrile nobenega dokaza o koristi za dolgoročno preživetje.
Preskušanje, ki so ga opravili dr. Incio in njegovi kolegi, je pokazalo, da je bevacizumab koristil le majhnemu odstotku ljudi.
Ko so raziskovalci analizirali preskusne podatke, so ugotovili, da so imeli ljudje, katerih indeks telesne mase (ITM) je bil 25 ali več - torej če so spadali v kategorijo s prekomerno telesno težo ali debelostjo - ob diagnozi večje tumorje.
V povprečju so imeli ti ljudje za 33 odstotkov večje tumorje od tistih, katerih ITM je bil mlajši od 25 let.
Poleg tega so vzorci tkiva ljudi, ki so imeli več telesne maščobe, razkrili, da imajo njihovi tumorji manjšo oskrbo s krvjo, za kar je znano, da zmanjšuje učinke kemoterapije.
Nadaljnji pregled je pokazal, da so imeli ljudje z višjim ITM višje koncentracije dveh molekul v obtoku: IL-6, ki spodbuja vnetje, in FGF-2, ki spodbuja angiogenezo.
Obstajajo tudi dokazi, da so bili ti dejavniki prisotni v maščobnih celicah in sosednjih celicah v tumorjih.
Vloga IL-6 in FGF-2 v modelih miši
V naslednji fazi študije so raziskovalci skušali potrditi te ugotovitve na mišjih modelih raka dojke, tako z debelostjo kot brez nje. Uporabili so dva modela: enega raka dojke, ki je pozitiven na estrogenski receptor (ER), in drugega trojno negativnega raka dojke.
V primeru debelih miši so ugotovili, da se tumorsko mikrookolje - ki je vsebovalo veliko maščobnih celic in je imelo znižano raven kisika - slabo odziva na zdravljenje proti VEGF. Poleg tega so se odzivi na molekularni ravni razlikovali glede na podtip raka dojke.
Na primer, pri debelih miših z ER-pozitivnim rakom dojke so imele maščobne celice in nekatere vrste imunskih celic višjo raven več pro-vnetnih in pro-angiogenih molekul - vključno z IL-6.
Raziskovalci so ugotovili, da so se, ko so blokirali IL-6 pri ER-pozitivnih debelih miših, odzivi živali na terapijo proti VEGF izboljšali in se ujemali z odzivi miši.
Po drugi strani pa so debele miši s trojno negativnim rakom dojke pokazale višjo raven FGF-2, IL-6 pa ne. V njihovem primeru je blokiranje FGF-2 dvignilo njihov odziv na zdravljenje na mišične miši.
Blokiranje katere koli od teh molekul pri pustih miših s katero koli vrsto raka dojke ni izboljšalo njihovega odziva na zdravljenje proti VEGF.
"To je prva študija, ki predlaga, da bi lahko markerji, kot je indeks telesne mase, pripomogli k prilagajanju terapije proti VEGF z blokado molekul, kot sta IL-6 ali FGF-2, za bolnike s prekomerno telesno težo ali z debelostjo."
Dr. Joao Incio
Znanstveniki ugotavljajo, da je na voljo že več zaviralcev obeh poti. Na primer, za zaviranje FGF-2 so v svojih eksperimentih uporabili široko uporabljeno zdravilo za diabetes metformin, ki se je obetalo pri upočasnitvi rasti nekaterih vrst raka.
