Zdravilo proti raku kaže na obljube v preskušanju varnosti Parkinsonove bolezni
Nilotinib, zdravilo, ki so ga regulatorji odobrili za zdravljenje levkemije, se je v majhnem kliničnem preskušanju ljudi s Parkinsonovo boleznijo obetalo.
Glavni namen preskušanja je bil oceniti varnost in prenašanje prenovljenega zdravila ter njegovo obnašanje v telesu pri ljudeh z zmerno hudo Parkinsonovo boleznijo.
Sekundarni cilj je bil raziskati vpliv nilotiniba na nekatere snovi, za katere znanstveniki menijo, da bi lahko bili koristni biomarkerji za sledenje napredku bolezni in učinkovitosti terapij.
Ti biomarkerji vključujejo izdelke presnove dopamina in ravni alfa-sinukleina in tau - dva proteina, ki se v možganih kopičita pri Parkinsonovi bolezni. Zdravniki lahko izmerijo biomarkerje z vzorčenjem cerebrospinalne tekočine skozi ledveno punkcijo.
Preiskovalci sojenja iz Univerzitetnega medicinskega centra Georgetown (GUMC) v Washingtonu DC so v 15-mesečnem preskušanju v različnih fazah spremljali tudi spremembe v motoričnih in nemotoričnih Parkinsonovih simptomih.
Metode in ugotovitve opisujejo v nedavnem JAMA Nevrologija študijski prispevek.
"Naš glavni cilj je bil določiti varnost nilotiniba pri ljudeh s Parkinsonovo boleznijo," pravi starejša avtorica študije Charbel Moussa, ki je izredna profesorica nevrologije na GUMC in direktorica njenega translacijskega programa za nevroterapevtiko.
Parkinsonovi simptomi in značilnosti
Parkinsonova bolezen nastane, ko možganske celice, ki proizvajajo dopamin, kemični sel, ki pomaga nadzorovati gibanje, preneha delovati in umre.
Bolezen povzroča motorične ali motorične simptome in nemotorične simptome.
Motorični simptomi vključujejo tresenje, počasnost, okorelost in težave z ravnotežjem. Nemotorični simptomi Parkinsonove bolezni vključujejo depresijo, težave s spominom, čustvene spremembe in zaprtje.
Ker je Parkinsonova bolezen vse življenje, neusmiljena, napredujoča bolezen, se simptomi sčasoma postopoma poslabšajo.
Dve osebi s Parkinsonovo boleznijo ne bosta imela popolnoma enakih simptomov in težko je predvideti, kateri simptomi se bodo pojavili in kdaj ter kako hitro bodo napredovali pri posameznikih.
Po podatkih Parkinsonove fundacije približno 60.000 ljudi na leto dobi diagnozo Parkinsonove bolezni v ZDA, kjer s to boleznijo živi skoraj milijon ljudi.
Parkinsonova bolezen običajno prizadene ljudi po 60. letu in je pogostejša pri moških kot pri ženskah. Ko simptomi napredujejo, lahko motijo vsakdanje življenje in sposobnost samostojnega življenja.
Eden od bioloških značilnosti Parkinsonove bolezni je kopičenje slabo zloženih beljakovin alfa-sinukleina na prizadetih predelih možganov. Patologi lahko vidijo te kepe v postmortalnem možganskem tkivu ljudi s Parkinsonovo boleznijo.
Potencial nilotiniba
Uprava za prehrano in zdravila (FDA) je odobrila nilotinib za zdravljenje določene vrste mieloične levkemije pri otrocih.
Moussa in sodelavci se zanimajo za možnost preusmeritve zdravila za uporabo pri zdravljenju Parkinsonove bolezni.
V svojem študijskem prispevku navajajo raziskovalna poročila o tem, kako so majhni odmerki nilotiniba vstopili v možgane in zmanjšali beljakovine alfa-sinukleina in tau v živalskih modelih nevrodegeneracije.
Poleg tega se sklicujejo na drugo študijo, ki je pokazala, da "lahko nilotinib poveča presnovo dopamina in potencialno zdravi motorične in nemotorične simptome [Parkinsonove bolezni]."
Za novo preskušanje je skupina naključno razdelila 75 udeležencev povprečne starosti 68,4 leta z zmerno napredovalim Parkinsonovo boleznijo v tri skupine.
Ena skupina je prejemala 150 miligramov (mg), druga pa 300 mg nilotiniba na dan. Tretja skupina je prejela placebo. To so nižji odmerki od odmerka 300 mg dvakrat na dan, ki ga prejmejo bolniki z rakom.
Udeleženci so 12 mesecev uživali dnevni peroralni odmerek zdravila ali placeba. Po tem so tri mesece prejemali obdobje »izpiranja« brez nilotiniba ali placeba.
Niti udeleženci niti skrbniki niso vedeli, kateri posamezniki so prejeli placebo in kateri so prejeli aktivno zdravilo do konca poskusnega obdobja vsakega udeleženca. Namen te dvojne zaslepitve je preprečiti pristranskost pri poročanju o rezultatih.
Nilotinib „razmeroma varen“
Rezultati so pokazali, da so bili odmerki 150 mg in 300 mg nilotiniba "dokaj varni". Vendar so imeli ljudje v obeh skupinah nilotiniba resnejše neželene učinke kot tisti v skupini, ki je prejemala placebo.
Nilotinib blokira Abl tirozin kinazo, ki je beljakovina, bistvena za delovanje celic. Zaradi tega FDA od nilotiniba zahteva črno škatlo z opozorilom o nevarnosti nenadne smrti zaradi tega učinka. Vendar se to opozorilo nanaša na večje odmerke pri zdravljenju levkemije in ne na nižje odmerke, ki so jih raziskovalci uporabili v preskušanju Parkinsonove bolezni.
"Naša študija kaže, da pri teh nižjih odmerkih," ugotavlja Moussa, "nilotinib ne povzroča zaviranja Abla, kar kaže na to, da ne bi smel imeti enakih varnostnih pomislekov, ki bi lahko bili povezani z zaviranjem Abla, kot v primeru večjih odmerkov. "
Ko so preučevali potencialne biomarkerje, je skupina ugotovila, da imajo udeleženci, ki so jemali nilotinib, nižjo raven alfa-sinukleina in tau.
"Posamezno so to zelo pomembne ugotovitve, vendar skupaj to pomeni, da očistek teh nevrotoksičnih beljakovin morda ni odvisen samo od zaviranja Abla - lahko gre za druge tirozin kinaze ali nadomestne mehanizme," pojasnjuje Moussa.
S sodelavci je ugotovil tudi višjo raven presnovkov dopamina - običajno več kot 50% - pri udeležencih, ki so jemali nilotinib. To bi nakazovalo, da so njihovi možgani, ker je odstranil strupene beljakovine, bolje izkoristili svoj dopamin.
Vpliv na motorične, nemotorične simptome
Drugi rezultati kažejo, da je nilotinib lahko upočasnil napredovanje nemotoričnih simptomov v primerjavi s placebom. Simptomi so se v obdobju študije v skupini s placebom postopoma poslabšali.
Ko so preučevali učinke na motorične simptome, so raziskovalci ugotovili, da so se vse skupine po 6 mesecih jemanja odmerkov izboljšale. Na 12- in 15-mesečnem izpitu pa so tisti, ki so jemali 300 mg odmerek in placebo, ostali stabilni, medtem ko so se tisti, ki so jemali odmerek 150 mg nilotiniba, v 15 mesecih izboljšali.
Dr. Fernando L. Pagan je bil glavni preiskovalec in prvi avtor študije. Je tudi profesor nevrologije na GUMC in medicinski direktor translacijskega programa za nevroterapevtiko.
Pravi, da so opazili splošne izboljšave motoričnih simptomov pri udeležencih, ki so jemali nilotinib, v primerjavi s placebo skupino. Skupine nilotiniba so med preskušanjem dosegle tudi višjo oceno kakovosti življenja.
Dodaja, da morajo raziskovalci za potrditev teh rezultatov opraviti obsežnejše študije v raznolikih populacijah.
"To so pomembna opazovanja, ki kažejo, da je nilotinib stabiliziral bolezen - potencialni učinek na spreminjanje bolezni, ki ga pri nobenem drugem povzročitelju nismo opazili."
Prof. Fernando L. Pagan
