Črevesni mikrobi lahko spodbudijo imunski sistem k napadu raka
Svetovna študija je odkrila črevesne bakterije, ki lahko povečajo sposobnost imunskega sistema za boj proti tumorjem. Ugotovitev bi morala pomagati izboljšati in prilagoditi zdravljenje z imunoterapijo raka.
Imunoterapija je splošen izraz za zdravljenje, ki povečuje lastno sposobnost telesa za obvladovanje bolezni.
Eno takšnih zdravil uporablja zdravila, imenovana zaviralci imunske kontrolne točke.
Ti blokirajo beljakovine, ki jih tvorijo rakave celice in jih varujejo pred napadi imunskih celic.
Vendar se vsi primeri raka ne odzovejo na zdravljenje z zaviralci imunske kontrolne točke, zdravila pa lahko povzročijo tudi hude neželene učinke.
Novi Nature Communications Študija razkriva informacije, ki bi morale pomagati ugotoviti, kateri ljudje bodo najverjetneje deležni zdravljenja z zaviralci imunske kontrolne točke.
Informacije se nanašajo na molekularne mehanizme, s pomočjo katerih črevesne bakterije vplivajo na imunski sistem in vplivajo na njegovo sposobnost boja proti raku.
Inštitut za medicinsko odkritje Sanford Burnham Prebys v La Jolli v Kaliforniji je vodil veliko mednarodno skupino, ki je sodelovala pri študiji, ki je vključevala tudi sodelovanje s tremi bolnišnicami.
Črevesne bakterije, imunski sistem in melanom
Thomas Gajewski je profesor imunoterapije raka na univerzi v Chicagu v IL in ni bil vključen v preiskavo. Opisuje ga kot "pomemben korak" k širjenju "števila ljudi, ki imajo koristi od imunoterapije".
Preiskovalci so odkrili 11 sevov črevesnih bakterij, katerih interakcija z imunskim sistemom je pri miših pripomogla k upočasnitvi rasti tumorjev melanoma.
Poleg tega so izpostavili signalno pot, imenovano razviti beljakovinski odziv (UPR), kot glavno povezavo med črevesnimi bakterijami in protitumorsko sposobnostjo imunskega sistema.
UPR je celični proces, ki pomaga ohranjati stabilno in zdravo populacijo beljakovin, tako da odstranjuje tiste, ki so se zaradi stresa celic nepravilno zložile.
Preiskovalci so ugotovili, da je bila aktivnost UPR manjša pri ljudeh z melanomom, katerih rak se odziva na zaviralce imunske kontrolne točke.
Predlagajo, da to poudarja aktivnost UPR kot potencialno oznako za izbiro ljudi z melanomom, za katere je verjetneje, da bodo imeli koristi od zdravljenja z imunsko kontrolno točko.
"Ti rezultati," pravi višji avtor študije Ze'ev Ronai, profesor na Sanford Burnham Prebys, "[...] opredeljujejo zbirko bakterijskih sevov, ki bi lahko vklopili protitumorsko imunost in biomarkerje, ki bi jih lahko uporabili za stratifikacijo ljudi z melanomom za zdravljenje z izbranimi zaviralci kontrolnih točk. "
Potrebno je izboljšati zdravljenje z zaviralci kontrolnih točk
Čeprav je melanom veliko redkejši od večine vrst kožnega raka, je najverjetneje napadel bližnje tkivo in se razširil na druga mesta v telesu. Zaradi njegove težnje k širjenju je melanom resen in potencialno smrtno nevaren rak.
Po podatkih Ameriškega združenja za boj proti raku (ACS) je melanom odgovoren za približno 1 odstotek vseh kožnih rakov, vendar je največ smrtnih primerov zaradi kožnega raka v ZDA.
ACS ocenjuje, da bo v letu 2019 približno 96.480 ljudi ugotovilo, da ima melanom, in 7.230 ljudi bo umrlo zaradi kožnega raka v ZDA
Zdravljenje z zaviralci imunske kontrolne točke je dramatično vplivalo na izboljšanje stopnje preživetja ljudi z melanomom, vendar ima rak še vedno veliko tveganje za smrt, ko se razširi.
Tudi če zdravniki kombinirajo zdravljenje z imunsko kontrolno točko z drugimi zdravljenji, delujejo le približno za polovico vseh primerov. Tudi ljudje z odzivnim rakom lahko še vedno doživljajo avtoimunske reakcije, omejeno trajanje odziva in celo odpornost na terapijo.
Nedavna študija povečuje dokaze, da lahko črevesni mikrobi vplivajo na učinkovitost imunoterapije. Pretekle raziskave so na primer pokazale, da lahko nekateri sevi črevesnih bakterij povečajo učinkovitost zdravljenja, nekateri antibiotiki in probiotiki pa jo lahko zmanjšajo.
Uporabni model miške
Za preiskavo sta prof. Ronai in njegovi kolegi uporabila miši, ki jim primanjkuje prstnih beljakovin RING 5 (RNF5), ki celicam pomagajo odstraniti nepravilno zložene beljakovine.
Ugotovili so, da lahko te miši ustavijo rast tumorja melanoma, če so njihovi imunski sistem in populacije črevesnih mikrobov zdravi in nedotaknjeni.
Če pa so v njih nastanili miši, ki jim primanjkuje RNF5, pri miših, ki jim primanjkuje beljakovin, ali če so jih zdravili z antibiotiki, so živali izgubile sposobnost za boj proti tumorjem melanoma. To je pokazalo, da so mikrobi v črevesju igrali ključno vlogo pri protitumorski imunski obrambi.
Nadaljnja preiskava je pokazala, da je v črevesju vpletenih več komponent imunskega sistema, zmanjšanje UPR v imunskih in črevesnih celicah pa je bilo dovolj za aktiviranje imunskih celic.
Z uporabo naprednih tehnik je ekipa ugotovila, da imajo miši, utišani z RNF5, večje populacije 11 sevov bakterij. Ko so te seve presadili miši brez mikrobov, ki niso imele črevesnih bakterij, so sprožili protitumorski odziv in zmanjšali rast tumorja melanoma.
V zadnjem nizu testov je skupina potrdila rezultate v vzorcih tkiv treh ločenih skupin ljudi z melanomom, ki so se nato zdravili z zaviralci kontrolnih točk.
Ti testi so pokazali, da je odziv na zdravljenje povezan z nivoji komponent UPR, kar kaže na to, da bi ti lahko služili kot potencialni biomarkerji za napovedovanje, kdo bi najverjetneje imel koristi od imunoterapije.
Raziskovalci zdaj načrtujejo identifikacijo protitumorskih molekul, ki jih proizvajajo črevesne bakterije.Nato nameravajo preizkusiti protitumorske moči molekul in ugotoviti, kateri probiotiki bi lahko povečali njihovo učinkovitost pri ljudeh z melanomom.
Profesor Ronai pravi, da želijo raziskati tudi drug vidik. Med študijo so opazili, kako so miši, ki jim primanjkuje RNF5, bolj dovzetne za vnetje črevesja. To je tudi stranski učinek pri nekaterih terapijah kontrolnih točk.
Morda bi ekipa lahko uporabila "ta močan model," dodaja, da bi ugotovila, kako določiti "ravnovesje med avtoimunostjo in protitumorsko imunostjo", da bi več ljudi imelo koristi od imunoterapije.
"Naša študija ugotavlja formalno povezavo med mikrobiomom in protitumorsko imunostjo ter opozarja na vlogo splošnega rednega pregleda v tem procesu in odgovarja na dolgo iskano vprašanje za to področje."
Prof. Ze’ev Ronai
